生发中心（GC）作为抗体亲和力成熟的核心场所，其B细胞必须在“继续进化”与“终末分化”之间做出精确的命运抉择。一旦平衡被打破，过早退出GC反应将直接损害高亲和力抗体的生成与长效免疫记忆的建立。然而，调控这一命运抉择的转录与代谢检查点未被充分阐明。
9月7日，中国中医科学院中医药健康产业研究所黄恒军团队在免疫学期刊 Cellular & Molecular Immunology （IF=23.9）在线发表题为“HnRNPK restrains memory precursor and plasma cell differentiation to control germinal center B-cell output”的研究论文。该研究从转录抑制与代谢检查两个维度，系统阐明了核不均一核糖核蛋白K（hnRNPK）在调控GC B细胞输出中的关键作用，为理解“亲和力选择-分化命运”的平衡提供了全新视角。
研究人员通过构建B细胞特异性条件敲除小鼠模型发现，敲除小鼠的生发中心B细胞数量显著减少，暗区与亮区比例失衡，NP特异性生发中心B细胞频率下降约一半，伴随脾脏与骨髓中抗原特异性抗体分泌细胞数量锐减，以及高亲和力NP特异性IgG1滴度的明显降低。这一表型提示，hnRNPK是维持生发中心反应正常输出的必需因子。
机制研究进一步揭示，hnRNPK缺失并非通过影响细胞增殖或凋亡来发挥作用，而是驱动生发中心B细胞过早向记忆前体细胞与浆细胞方向分化。多组学测序显示，hnRNPK直接富集于Hhex与Zfp318基因启动子区，且伴随抑制性组蛋白标记H3K27me3的共定位；敲除hnRNPK导致该区域H3K27me3丢失及靶基因转录上调，证实hnRNPK通过转录抑制机制直接约束记忆B细胞谱系分化。
该研究还从代谢层面揭示了hnRNPK的功能。hnRNPK缺失的早期活化B细胞呈现糖酵解相关基因表达上调与葡萄糖摄取增强，细胞外酸化率检测证实其在脂多糖刺激后早期即表现出更高的糖酵解水平。这一代谢转变伴随CD25表达升高，而阻断IL-2/CD25信号轴可部分逆转hnRNPK缺失导致的过度浆母细胞分化，并在体内挽救生发中心缺陷及高亲和力抗体生成。基于此，作者提出“糖酵解-CD25轴”可能是阳性选择后B细胞向浆细胞分化的代谢开关—正常生发中心B细胞维持低糖酵解状态以避免过早退出，而hnRNPK缺失破坏了这一代谢抑制，导致浆细胞分化加速。
综上所述，该研究从转录与代谢两个维度解构了hnRNPK控制生发中心B细胞命运抉择的分子逻辑。“亢则害，承乃制”，hnRNPK作为关键的“制动器”，防止B细胞在亲和力成熟完成前过早分化。靶向hnRNPK下游的糖酵解-CD25信号轴，有望为疫苗研发与抗体应答调控提供全新的干预位点。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41423-026-01469-w
